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2020-01-09 19:02:16

拉菲娱乐平台怎么黑人-《自然》子刊:攻破肿瘤!UCLA科学家发现,抑制肿瘤的一条特殊的信号通路,可让T细胞长驱直入肿瘤,增

拉菲娱乐平台怎么黑人,“有很多患者对pd-1抑制剂等免疫疗法没反应,这里面的一个重要原因是,这些患者体内的t细胞根本就没有进到肿瘤里面去,何谈杀死癌细胞。”加州大学洛杉矶分校(ucla)的gabriel abril-rodriguez博士说[1]。

肿瘤是一个坚固的堡垒,它有很多办法阻止抗癌的杀伤性t细胞进到自己内部。

即使是pd-1抑制剂等免疫治疗药物,也束手无策。

前不久,ucla的antoni ribas和catherine s. grasso领导的研究团队,在《自然》最新子刊《自然·癌症》的创刊号上发表重要研究成果:他们终于找到了肿瘤拒t细胞于千里之外的原因[2]。

它是一个名叫pak4的丝氨酸/苏氨酸激酶。肿瘤阻止t细胞进入,pak4干系重大。只要清除肿瘤的pak4,t细胞就可以大举进入肿瘤,之前那些pd-1抑制剂久攻不下的肿瘤,也能被消灭。

abril-rodriguez博士就是这个研究的第一作者。据了解,pak4抑制剂的临床研究(nct02702492)正在开展之中。预计明年5月份会出初步结果。

左到右:antoni ribas和gabriel abril-rodriguez(图源:ucla)

免疫治疗强大而持久的治疗效果[3],已经改变了癌症的治疗模式。不过依然有很多患者不能从中获益。

杀伤性t细胞等免疫细胞不能正常进入肿瘤[4,5],是学界普遍认同的耐药机制。而且已经有非常多的研究表明,肿瘤可以通过多种手段拒免疫细胞于千里之外[6-9]。其中最受科学家关注的是wnt/β-catenin这条通路,与其他的方式不一样,肿瘤似乎会利用这条通路主动阻止免疫细胞的进入[10,11]。

虽然相关的机制发现了不少,但是鲜有机制有助于解决肿瘤对免疫治疗的耐药问题。主要原因还是在于,前面发现的那些关键节点,很难被当做药物靶点[2]。

要解决耐药问题,科学家就不能临渊羡鱼,只能退而结网。

abril-rodriguez博士分析了41名接受过抗pd-1抗体治疗的黑色素瘤患者的组织。他们很明显看到响应治疗与不响应治疗的组织之间的差异。

那些对免疫治疗有反应的患者,肿瘤组织里明显有更多的浸润性t细胞,cd8+t细胞,髓样树突状细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞。而对治疗没反应的患者,肿瘤组织中大多缺乏浸润性t细胞。

响应与不响应患者的t细胞浸润差异

这与之前的认知是一致的。

那响应治疗和不响应治疗的肿瘤之间,在基因的表达层面有什么差异呢?

abril-rodriguez找到了18个基因的表达变化与免疫细胞的浸润有关联。不过,在这所有的18个基因里面,只有一个基因有药物开发价值。

没错,它就是咱们前面提到的pak4。

看仔细喽,那个小黑点就是pak4

巧的是,之前的研究已经发现,这个pak4激酶与肿瘤的形成关系密切,尤其是还关系到wnt/β-catenin通路的激活[12,13]。

发现这层关系,想必abril-rodriguez一定非常激动。不过他还是非常清醒。他首先在自己的这个41人队列和另外一个队列[4]中,再次验证了pak4的表达水平与免疫浸润之间的负相关性确实存在。这一点非常关键。

这个关系坐实了,才可以探索在耐药的肿瘤中pak4激酶是否影响了wnt/β-catenin通路的激活。

结果如abril-rodriguez所愿,pak4激酶的缺失,没有影响wnt/β-catenin通路蛋白的表达水平,但是β-catenin第675位丝氨酸的磷酸化水平,确实是大幅降低了。补回pak4激酶的话,675位氨基酸的磷酸化就恢复正常了。

pak4缺失与磷酸化的关系

以上这些数据告诉abril-rodriguez,pak4激酶与wnt/β-catenin通路的活化确实关系密切,没了pak4,wnt/β-catenin这条通路也就凉了。

再结合我们前面介绍过的wnt/β-catenin这条通路的激活,与肿瘤主动阻止免疫细胞进入有关。你肯定已经猜到,abril-rodriguez找到答案了。

针对pak4激酶设计靶向药物,就能帮杀伤性t细胞攻破肿瘤的防线,提升免疫治疗的效果。

不过,前文介绍的背景信息毕竟是别人的研究成果,能不能重复的出来还不一定,以及pak4抑制剂联合抗pd-1抗体真的能拿下对免疫治疗耐药的肿瘤吗?这些都是未知数。

显然,现在到了决定胜负的最关键一步了。

论文首页

在这一步,abril-rodriguez采用了两种方法,一种是敲除耐药癌细胞的pak4基因,另一种是用pak4激酶和nampt双特异性抑制剂kpt-9274。

这两种努力都没有白费。无论是敲除耐药癌细胞的pak4基因,还是直接用kpt-9274抑制剂,肿瘤中的浸润免疫细胞水平都显著提高了。

kpt-9274和抗pd-1抗体联用,治疗耐药肿瘤的效果也显著提升。

abril-rodriguez总算可以确认自己找到了肿瘤的破绽了。

联合使用的效果与其他治疗方法相比,效果提升显著

更让abril-rodriguez欣喜的还在后头。

他分析了癌症基因组图谱(tcga)数据库中多达32种癌症的转录组数据,发现在18种肿瘤中,pak4水平与免疫细胞的浸润存在负相关性,这其中就包括“癌王”胰腺癌。

这种相关性,在肿瘤中普遍存在

而且,去年就有研究发现,泛pak4抑制剂,对胰腺癌的治疗表现出了一定的效果[14]。这就意味着,pak4激酶抑制剂的使用范围可能非常广泛。

“为那些对免疫治疗没有反应,或者耐药的癌症患者开发这样的联合疗法,是我们努力让更多人从免疫治疗中获益的第一步。”antoni ribas教授说[1],“我们这个研究结果表明,pak4激酶抑制剂或许能扩展到那些对免疫治疗有超强抵抗力的癌症类型,例如胰腺癌。”

无论如何,期待pak4激酶抑制剂的i期临床研究能在明年出阳性结果。这样的话,后续与免疫治疗联合使用的临床研究,也就能安排上了。

编辑神叨叨

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参考资料:

[1].http://newsroom.ucla.edu/releases/ucla-study-gene-inhibition-cancer-immunotherapy

[2].gabriel abril-rodriguez, davis y. torrejon, wei liu, et al. pak4 inhibition improves pd-1 blockade immunotherapy[j]. nature cancer, 2019.

[3].tumeh p c, harview c l, yearley j h, et al. pd-1 blockade induces responses by inhibiting adaptive immune resistance[j]. nature, 2014, 515(7528): 568.

[4].riaz n, havel j j, makarov v, et al. tumor and microenvironment evolution during immunotherapy with nivolumab[j]. cell, 2017, 171(4): 934-949. e16.

[5].jerby-arnon l, shah p, cuoco m s, et al. a cancer cell program promotes t cell exclusion and resistance to checkpoint blockade[j]. cell, 2018, 175(4): 984-997. e24.

[6].sharma p, hu-lieskovan s, wargo j a, et al. primary, adaptive, and acquired resistance to cancer immunotherapy[j]. cell, 2017, 168(4): 707-723.

[7].peng w, chen j q, liu c, et al. loss of pten promotes resistance to t cell–mediated immunotherapy[j]. cancer discovery, 2016, 6(2): 202-216.

[8].spranger s, gajewski t f. impact of oncogenic pathways on evasion of antitumour immune responses[j]. nature reviews cancer, 2018, 18(3): 139.

[9].spranger s, bao r, gajewski t f. melanoma-intrinsic β-catenin signalling prevents anti-tumour immunity[j]. nature, 2015, 523(7559): 231.

[10].grasso c s, giannakis m, wells d k, et al. genetic mechanisms of immune evasion in colorectal cancer[j]. cancer discovery, 2018, 8(6): 730-749.

[11].luke j j, bao r, sweis r f, et al. wnt/β-catenin pathway activation correlates with immune exclusion across human cancers[j]. clinical cancer research, 2019, 25(10): 3074-3083.

[12].vershinin z, feldman m, chen a, et al. pak4 methylation by setd6 promotes the activation of the wnt/β-catenin pathway[j]. journal of biological chemistry, 2016, 291(13): 6786-6795.

[13].radu m, semenova g, kosoff r, et al. pak signalling during the development and progression of cancer[j]. nature reviews cancer, 2014, 14(1): 13-25.

[14].wang k, huynh n, wang x, et al. inhibition of p21 activated kinase enhances tumour immune response and sensitizes pancreatic cancer to gemcitabine[j]. international journal of oncology, 2018, 52(1): 261-269.

本文作者 | biotalker

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